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“通用熊貓血”、輸血不需要配型,是如何做到的?

2020-04-02  lindan9997

    文章來自微信公眾號:中國科普博覽(ID:kepubolan),作者:夏至

    近日,浙江大學化學系唐睿康教授和浙江大學醫學院附屬第二醫院、轉化醫學研究院王本副教授聯合研究團隊在人造血研究領域取得了新成果。

    通過五年的研究,該研究團隊成功給紅細胞穿上了一件特殊的“外套”,使供血者和受血者血型不一致的情況下也能進行輸血,實現了“通用熊貓血”的人工構建和安全輸血。

    如果此項技術能夠成功在臨床應用,那么特殊血型血液儲備不足的現狀將成為歷史,身懷稀有“熊貓血”的患者也不會再因為一血難求而身陷危機。

    來源:Freepik.com

    是什么血型,誰說了算?

    說到血型,大家可能首先想到的就是ABO血型系統。ABO血型系統是最常見也是最重要的,但是它并不是唯一的血型系統。除了ABO,還有 Rh 等血型系統。

    血型是由什么決定的呢?

    血型的本質,其實就是人類血液中紅細胞表面攜帶的抗原類型。ABO血型系統中的抗原為A、B、H三種,其本質是脂類和蛋白質上面連接的糖鏈。O型血的人紅細胞上攜帶(稱為表達)H抗原,A型血的人雖然也攜帶H抗原,但是他們攜帶的A基因可以將H抗原轉化(稱為修飾)成A抗原,同理B型血的人攜帶的B基因可以將H抗原修飾成B抗原。AB型的人則同時攜帶A基因和B基因,可以將紅細胞表面的H抗原修飾成A抗原或者B抗原。

    ABO血型系統及其對應的A、B、H抗原示意圖 來源:Freepik.com

    Rh血型系統是獨立于ABO血型之外的系統,其抗原是紅細胞表面上的蛋白質,有C、c、D、E、e等。其中D抗原是最重要的一種,擁有D抗原的人稱為Rh(D)陽性,沒有D抗原的人則是Rh(D)陰性。

    Rh血型重要性不亞于ABO血型,但是相比于ABO血型,很多人對Rh血型并不了解。這是因為,在中國,超過99%的人都擁有D抗原,在輸血配型的時候差不多不用考慮Rh血型系統的一致性。

    但也有1%的人是Rh(D)陰性血型,由于稀有,他們在需要輸血的時候往往比普通人危險得多,因為血庫中適合他們的血液很難有充足的儲備,所以,Rh(D)陰性血型也被稱為“熊貓血”。

    因為稀有,擁有Rh(D)陰性血型人在全國各地組建互助組織:這些流淌著同樣稀有血液的人們集合起來,形成一個“活血庫”,為彼此的安全增加一份保障。

    為什么輸血需要配型?

    血型抗原之所以被稱為“抗原”,就是因為它們會引起人體的免疫反應。如果一個人體內進入了原本沒有的抗原,免疫系統就會對這些異端分子進行攻擊,以保障體內環境的純潔性。輸血的過程中,如果一個O型血的人被輸入A型或者B型血,他/她的免疫系統就會攻擊從未見過的A或B型抗原。這種免疫攻擊會造成紅細胞破裂(溶血)等等不良輸血反應,嚴重時會帶來生命危險。(反過來,如果A型或B型血的人被輸入O型紅細胞,他們的免疫系統因為曾經見過H抗原,所以不會攻擊新來的O型紅細胞。)

    紅細胞溶血反應想象圖 來源:Freepik.com

    一個Rh(D)陰性的人被輸入Rh(D)陽性血液也是如此。因此,對于Rh(D)陰性尤其是O型Rh(D)陰性的人來說,輸血時混入其他抗原,是性命攸關的大事。

    國外獻血公益廣告,ABO血型和Rh血型區分的非常清楚 來源:Freepik.com

    “通用熊貓血”,輸血不需要配型,是如何做到的?

    我們上面提到, Rh(D)陽性血液中的紅細胞表面攜帶有D抗原。D抗原第一次進入Rh(D)陰性人的體內,不會引起危險,但是會誘導Rh(D)陰性的人產生能與D抗原結合的抗體。如果D抗原第二次進入此人體內,這些抗體就會與D抗原強烈反應,危及生命。所以緊急情況下可以給Rh陰性受血者輸入Rh陽性血液,但只限于第一次,第二次輸入就會有顯著的免疫反應。

    如何使Rh(D)陰性受血者體內的免疫系統忽略掉D抗原呢?其中一個辦法是,將D抗原藏起來。此次浙大團隊研究的“通用熊貓血”,利用的正是這個原理。

    研究團隊用一層與細胞膜外層類似的三維凝膠網絡將 Rh(D)陽性的紅細胞包裹起來,相當于給紅細胞穿上了一件“外套”,讓紅細胞本身攜帶的D抗原隱藏在三維凝膠網絡之內,從而不會被免疫系統識別,也就自然不會引起免疫反應。

    說到這里,可能有人會有疑問:穿上“外套”的紅細胞還能發揮它的功能嗎?

    因為“外套”柔軟且通透性好,所以并不會影響紅細胞的柔韌性,也能保證氧氣和二氧化碳正常通過。穿了“外套”的小鼠紅細胞與未改造的紅細胞在體外有著相同的功能,并且在體內有相似的分布和壽命。

    研究者們也測試了穿“外套”的人類紅細胞在兔子體內的免疫原特性,實驗結果證明這層“外套”確實能夠有效遮蔽D抗原。此外,研究者們還預測,這層“外套”也同樣能夠遮蔽ABO血型系統中的A和B抗原,使得改造過的紅細胞成為通用的O型。

    當然,這項研究距離臨床應用還是有不小的距離,現階段存在一些需要解決的問題。

    首先,改造過的紅細胞雖然在體外看似正常,但是在體內環境中能不能維持正常的功能?其次,這些改造過的紅細胞在體內被代謝掉的時候會不會產生副作用?再次,從實驗數據來看,雖然兔子只接受了很少量的改造過的紅細胞,但是仍然有微量的抗體產生,那么當改造過的紅細胞被大量用在人體中是否仍然安全?

    真正的O型Rh(D)陰性紅細胞的改造工程是輸血界的”圣杯“。如果上述問題能夠得到解決,此項研究將會成為人類輸血史上里程碑式的進展。

    “通用熊貓血”的制備過程 來源:《科學進展》

    除了被遮蓋,血型還能被修改

    RhD抗原是一種蛋白質,無法修改、只能遮蔽,而身為糖類的ABH抗原則比較容易互相轉化。我們上面提到A、B基因能將H抗原改變成A、B抗原,這個過程中需要在H抗原上添加一個糖類分子。

    為了制造通用的O型紅細胞,科學家一直在尋找能夠在體外將A、B抗原還原成H抗原的酶。事實上能將A抗原、B抗原還原成H抗原的酶分別在2007年、1982年就被發現了,并且也一直在更新換代之中。但是,囿于轉換效率和成本方面的問題,這項技術一直沒能得到臨床應用。

    為了解決用血難題,科學家們也在考慮人工制造模擬血液,試圖研制出通用的、易保存和使用的紅細胞替代品,實現輸血目的。

    輸血的主要目的是恢復失血病人的氧氣/二氧化碳轉移能力。利用體外修改從人體內取得的紅細胞是一種方法,同時,人們也一直在探索紅細胞之外的能夠攜帶氧氣和二氧化碳的物質,其中最主要的是基于血紅蛋白的攜氧載體 (hemoglobin-based oxygen carriers,HBOC) 和基于全氟化碳的攜氧載體 (perfluorocarbon-based oxygen carriers,PFBOC)。

    血液成分示意圖 來源:Freepik.com

    血紅蛋白是紅細胞中的主要功能成分,負責搬運氧氣分子。但是離開紅細胞的血紅蛋白與氧氣結合力太強,并且會與血管中存在的一氧化氮結合引起血管收縮。因為這些缺陷,血紅蛋白不能直接應用在輸血中。為了改造血紅蛋白,人們嘗試了基因重組、交聯、聚合、封裝等等方式來制造基于血紅蛋白的攜氧載體。

    美國的一項發明利用人工合成的納米材料將血紅蛋白包裹起來制成小號的人工紅細胞,再制成凍干粉長期保存,需要使用的時候加水溶解,就能夠迅速投入使用。雖然這種人工紅細胞在體內的停留時間平均只有8小時到12小時,但是在急救的時候也能發揮重要作用 。

    除了直接用來源于生物本身的血紅蛋白,化合物全氟化碳因為可以結合并釋放氧氣的特點,也被應用在人造血液當中。全氟化碳不溶于水,需要制備成乳濁液,并與抗生素、維生素、營養成分和鹽類等混合才能形成人工血液。

    全氟化碳制備的人工血液也曾經在臨床中使用,但是因為它不易儲存,在使用過程中,病人需要吸入高濃度氧氣來維持它的功能等條件的限制,全氟化碳制備的人工血液沒有得到大范圍推廣和使用。

    雖然對人造血液的研究已經有很大的進展,但其中也還存在著巨大挑戰,在未來一段時間之內,臨床醫療還是需要依賴愛心獻血來保證正常的血液供給。

    而對取自人體的紅細胞進行處理,使其變得更加“通用”,是彌補科技和人力等方面不足的重要手段。此次浙江大學團隊研發的“通用熊貓血”技術,如能成功應用于臨床,將是世界上首個能夠大批量制造Rh(D)陰性血的技術,無疑是Rh(D)陰性血型人群的福音。

    參考資料

    1. https://advances.sciencemag.org/content/6/12

    2. http://www.news.zju.edu.cn/2020/0323/c775a1987713/pagem.htm

    3. https://www.jbc.org/content/295/2/325.long

    4. https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_substitute

    5. https://zhuanlan.zhihu.com/p/2731808

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